Su debut en el cine tuvo lugar de la mano de Rafael Alcázar en la más que obviable cinta "El laberinto griego" junto al italiano Omero Antonutti, Fernando Guillén Cuervo. Sin embargo, para el gran público su verdadero inicio en el mundo del celuloide aconteció en "Jamón, jamón". El mismo año, 1992, participó en la comedia coral de Fernando Trueba "Belle epoque", que fue galardonada con el Oscar a la mejor película en lengua no inglesa. El filme contaba con un reparto notable: Fernando Fernán Gómez, Agustín González...

En "Alegre ma non troppo", interpretaría junto al impagable Pere Ponce, a una estudiante de música con problemas sentimentales en un contexto de comedia amable que tuvo una buena respuesta por parte del público.

En 1994 en "Todo es mentira" de Álvaro Fernández Armero, junto al cantante-actor Coque Malla y "Entre rojas" de Azucena Rodríguez, una fallida cinta carcelario-política. "Todo es mentira" resultó ser un atinado retrato de la juventud actual y de las relaciones de pareja, en el cual el trabajo de los dos protagonistas resultaba excelente. La propia Penélope realizaba su mejor interpretación hasta esa fecha, cargada de matices, naturalidad y realismo.

Repitió con Álvaro Fernández Armero en 1996 en "Brujas", un filme muy estimable conceptualmente pero cuyo resultado no convenció, pese a lo arriesgado de su propuesta ni a crítica ni a público.

Ya convertida en una joven veterana encadenó "La celestina" - adaptación de la obra homónima- , "El amor perjudica seriamente la salud", - otra comedia romántica en la que encarnaba al personaje de Ana Belén con 30 años menos- ."Carne trémula" y "Abre los ojos".

La comedia "Lluvia en los zapatos" fue su primer papel integramente en inglés. A esta cinta le seguiría "Talk of Angels" junto a Vincent Pérez y Frances McDormand, que fue su trampolín de entrada a la industria cinematográfica USA.

Tras "La niña de tus ojos", una película sobre los problemas de rodaje de una película folklorica española en la Alemania de Hitler, rodaría la americana "Hi-lo country" junto a Woody Harrelson, Billy Crudup y Patricia Arquette y "Nada en la nevera", de nuevo junto a Álvaro Fernández Armero.

Tras la irregular "Volaverunt", llegaría el gran boom de la actriz: Con "Todo sobre mi madre" volvió a celebrar la consecución de un Oscar... de hecho, junto a Antonio Banderas, fue la encargada de entregárselo al realizador manchego, prueba del status alcanzado en Hollywood por Penélope. Con este respaldo, no es de extrañar que su fama en USA sea grandiosa.

A Penélope se le amontonan los trabajos al otro lado del charco: "Woman on top" ha sido su primera película verdaderamente taquillera en USA (y la primera en que ejerce como protagonista en inglés).

Las críticas a su trabajo han sido excelentes y su rostro se ha visto catapultado a numerosas portadas de revistas estadounidenses. "Blow", o "All the pretty horses", junto a Matt Damon, demuestran que la actriz madrileña se encuentra en un lugar importante dentro de la cinematografía norteamericana.